瑞舒伐他汀对心血管慢性间歇性缺氧损害的影响研究

【摘要】随着人类对睡眠医学的不断研究，发现睡眠呼吸暂停综合征(sleepapneasyndrome，SAS)不仅是冠心病、高血压、高脂血症、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭、扩张性心肌病、2型糖尿病、脑卒中、焦虑、抑郁、肥胖、记忆力下降等疾病的危险因素，还是导致患者发生临床猝死的常见原因。SAS是指在睡眠过程中反复发生呼吸暂停或低通气，呼吸暂停指数≥5次/小时，伴随睡眠打鼾、白天嗜睡等临床表现。临床中以阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructivesleepapneahypopneasyndrome，OSAHS)最常见。国内外对中重度OSAHS治疗方案已经达成了一致共识，首先推荐持续气道正压通气(continuouspositiveairwaypressure，CPAP)，因为CPAP能有效改善睡眠质量，减少内皮损伤及炎症因子产生，减轻并发症对机体损害，从而达到控制疾病进展的目的。但临床对轻度OSAHS患者的治疗尚缺乏有效办法，因为患者本身症状轻，对CPAP、减肥、改变体位等治疗方法依从性差，导致疾病隐匿性进展，心血管并发症随时危及患者的生命。所以，药物治疗是迫切需要解决的主要问题之一。他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的合成，下调低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)受体，发挥降低肝细胞胆固醇合成的作用。有研究证明，它还可以通过抑制细胞间质蛋白需要的异戊间二烯化合物合成而发挥改善内皮功能、减轻炎症反应、减缓动脉硬化、降低心脑血管发病率等多种生理功能。大量的循证医学证据表明，与其他他汀类药物比较，瑞舒伐他汀降脂能力最强，还具有稳定及逆转动脉斑块、肝脏选择性强、安全性好的众多优势。目前，尚未有瑞舒伐他汀通过改善OSAHS病情，减轻心血管并发症的文献报道。本研究拟通过观察不同病情程度的OSAHS患者呼吸暂停指数(apneahypoxiaindex，AHI)、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)、C-反应蛋白(c-reactiveprotein，CRP)、氨基末端脑钠肽前体(aminoterminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP)、颈动脉内-中膜厚度(intima-mediathickness，IMT)与冠脉狭窄程度的关系；不同剂量瑞舒伐他汀(5mg/d、10mg/d、20mg/d)对轻度OSAHS合并冠心病患者AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT的影响；瑞舒伐他汀(40mg/kg/d)对OSAHS大鼠模型慢性间歇性缺氧(chronicintermittenthypoxia，CIH)后的睡眠质量及心血管损害是否产生保护作用等现象。探讨瑞舒伐他汀与OSAHS、冠心病的关系，为OSAHS药物治疗选择提供了重要的科学依据。第一部分OSAHS患者AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT与冠脉狭窄程度的关系及瑞舒伐他汀干预研究目的观察AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT在不同病情程度OSAHS合并冠心病患者中与Gensini积分的关系及瑞舒伐他汀干预后的影响。方法收集2011.10-2012.9在郑州大学第一附属医院、河南省人民医院、周口市中心医院因胸部不适既往有打鼾病史住院的1258例患者，行多导睡眠图检测和冠状动脉造影检查后确诊OSAHS合并冠心病493例患者，其中男性298例，女性195例，平均年龄64.7±4.35岁。根据OSAHS的诊断标准和病情严重程度(轻度5≤AHI＜15，中度15≤AHI＜30，重度AHI≥30)，分为三组即：轻度OSAHS组(轻度OSAHS合并冠心病60例患者)、中度OSAHS组(中度OSAHS合并冠心病60例患者)、重度OSAHS组(重度OSAHS合并冠心病60例患者)，选择同期体检中心正常60例人群做为对照组。1.根据四组患者的性别、年龄、体重指数(bodymassindex，BMI)、收缩压(systolicbloodpressure，SBP)、舒张压(diastolicbloodpressure，DBP)、空腹血糖(fastingbloodglucose，FBG)、总胆固醇(totalcholesterol，TC)、甘油三酯(tdglyeride，TG)等资料分析临床特点。2.根据睡眠监测结果计算AHI，采用酶联免疫吸附法(enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA)测定血清中的ET-1、CRP、NT-proBNP水平，运用超声检测仪测量颈动脉IMT，应用冠脉造影的结果计算Gensini积分。3.应用Pearson相关分析探讨AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT与Gensini积分的相关性。4.比较轻度OSAHS组、中度OSAHS组、重度OSAHS组患者的高血压、2型糖尿病、脑卒中患病率的差异。5.应用Logistic多因素回归分析探讨OSAHS与高血压、2型糖尿病、脑卒中的关系。6.将轻度OSAHS合并冠心病60例患者，随机分成三组即：低剂量组(瑞舒伐他汀5mg/d20例患者)、中剂量组(瑞舒伐他汀10mg/d20例患者)、高剂量组(瑞舒伐他汀20mg/d20例患者)，试验时间6个月。观察低、中、高瑞舒伐他汀干预后AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT的变化。结果1.四组的性别、年龄无明显差异，(P＞0.05)。重度OSAHS组BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG明显高于中度OSAHS组、轻度OSAHS组及对照组，[BMI(kg/m2)：28.72±1.70vs25.19±1.58vs23.74±1.49vs20.82±1.92，(P＜0.05)]；[SBP(mmHg)：166.75±6.94vs159.69±4.71vs150.31±4.21vs122.29±8.71，(P＜0.05)]；[DBP(mmHg)：125.63±3.90vs115.66±5.97vs92.83±9.16vs74.66±3.61，(P＜0.05)]；[FBG(mmoL/L)：12.78±1.71vs8.47±1.00vs6.53±1.56vs5.42±1.45，(P＜0.05)]；[TC(mmoL/L)：9.00±0.32vs6.62±0.77vs5.74±0.41vs4.10±0.48，(P＜0.05)]；[TG(mmoL/L)：3.65±0.38vs2.73±0.14vs2.32±0.15vs1.40±0.23，(P＜0.05)]。2.重度OSAHS组的AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT、Gensini积分明显高于中度OSAHS组、轻度OSAHS组及对照组，[AHI(events/H)：34.33±1.23vs23.63±2.93vs10.94±2.08vs3.00±1.51，(P＜0.05)]；[ET-1(pg/mL)：55.55±1.33vs38.59±1.60vs24.89±1.51vs13.33±1.68，(P＜0.05)]；[CRP(mg/L)：19.44±2.28vs15.93±2.50vs11.96±1.56vs7.57±1.52，(P＜0.05)]；[NT-proBNP(fmoL/mL)：685.64±26.36vs567.99±21.03vs460.40±32.20vs133.40±20.15，(P＜0.05)]；[IMT(mm)：1.75±0.14vs1.46±0.13vs1.23±0.15vs0.76±0.16，(P＜0.05)]；[Gensini积分：42.74±2.36vs21.30±2.94vs13.40±1.39vs0，(P＜0.05)]。3.AHI与Gensini积分呈显著正相关(r=0.937，P＜0.05)；ET-1与Gensini积分呈显著正相关(r=0.945，P＜0.05)；CRP与Gensini积分呈显著正相关(r=0.827，P＜0.05)；NT-proBNP与Gensini积分呈显著正相关(r=0.883，P＜0.05)；IMT与Gensini积分呈显著正相关(r=0.936，P＜0.05)。4.重度OSAHS组的高血压、2型糖尿病、脑卒中患病率明显高于中度OSAHS组、轻度OSAHS组，高血压患病率(%)：0.56vs0.34vs0.21，(P＜0.05）；2型糖尿病患病率(%)：0.32vs0.21vs0.16，(P＜0.05）；脑卒中患病率(%)：0.38vs0.26vs0.19，(P＜0.05)。5.高血压(OR值2.5，95%置信区间0.855-7.314，P＜0.05)、2型糖尿病(OR值1.15，95%置信区间1.025-1.301，P＜0.05)、脑卒中(OR值2.02，95%置信区间1.017-5.759，P＜0.05)是OSAHS的独立危险因素。6.中剂量瑞舒伐他汀实验后ET-1、CRP明显低于实验前，[ET-1(pg/mL)：18.24±2.28vs24.89±1.51，(P＜0.05)]，[CRP(mg/L)：8.14±0.43vs11.96±1.56，(P＜0.05)]。高剂量瑞舒伐他汀实验后AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT明显低于实验前，[AHI(events/H)：6.10±1.21vs10.94±2.08，(P＜0.05)]、[ET-1(pg/mL)：7.01±1.06vs24.89±1.51，(P＜0.05)]、[CRP(mg/L)：6.08±0.15vs11.96±1.56，(P＜0.05)]、[NT-proBNP(fmoL/mL)：345.98±22.68vs460.40±32.20，(P＜0.05)]、[IMT(mm)：0.89±0.17vs1.23±0.15，(P＜0.05)]。结论1.随着OSAHS病情程度的加重，BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG水平，高血压、2型糖尿病、脑卒中患病率，AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT、Gensini积分逐渐升高。2.相关性分析结果显示AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP、IMT与Gensini积分呈正相关，AHI越高，ET-1、CRP及内-中膜厚度越高，冠脉狭窄程度越重，NT-proBNP水平就越高，心功能越差。提示临床上可以通过降低AHI，减缓动脉粥样硬化，降低冠脉狭窄程度，改善心功能，可能使更多的OSAHS患者受益。3.Logistic多因素回归分析显示，高血压、2型糖尿病、脑卒中是OSAHS的独立危险因素。4.高剂量瑞舒伐他汀(20mg/d)，能明显降低轻度OSAHS合并冠心病患者AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP及IMT，减轻心血管损害，改善患者预后，有重要的临床应用价值，适合临床广泛推广。第二部分瑞舒伐他汀对CIH诱导大鼠心血管损害的影响目的探讨瑞舒伐他汀对慢性间歇性缺氧后大鼠AHI、ET-1、CRP、NT-proBNP的影响机制。方法雄性SD大鼠60只，随机分为三组即：对照组(普通饲料加空气对照20只大鼠)、CIH1组(普通饲料加间歇缺氧20只大鼠)、CIH2组(药物饲料加间歇缺氧20只大鼠)，实验时间10周。1.根据实验后大鼠睡眠质量及动脉血气判断OSAHS大鼠模型是否符合人类OSAHS诊断标准及病情分度。2.采用ELISA法测定大鼠在实验1周、3周、6周、10周血清ET-1、CRP、NT-proBNP的变化趋势及不同实验时间血清ET-1、CRP、NT-proBNP水平的差异。3.应用Pearson相关分析探讨ET-1、CRP、NT-proBNP与AHI的关系。结果1.实验10周，CIH1组的睡眠暂停时间、AHI明显高于CIH2组与对照组，MSa02、LSa02明显低于CIH2组与对照组，[睡眠暂停时间(s)：46.13±5.24vs14.16±1.59vs3.25±0.18，(P＜0.05)]；[AHI(events/H)：38.36±5.79vs13.67±1.13vs1.55±0.17，(P＜0.05)]；[MSa02(%)：68.58±4.34vs84.30±5.03vs94.36±5.70，(P＜0.05)]；[LSa02(%)：52.37±5.46vs74.24±4.79vs89.79±2.74，(P＜0.05)]。2.对照组ET-1在实验过程无明显变化，CIH1组ET-1在实验1周开始逐渐升高，CIH2组在实验6周开始逐渐升高。实验10周，CIH1组的ET-1明显高于CIH2组与对照组，[ET-1(pg/mL)：28.82±3.37vs20.16±3.64vs12.36±2.57，(P＜0.05)]。3.对照组CRP在实验过程无明显变化，CIH1组CRP在实验1周开始逐渐升高，CIH2组在实验6周开始逐渐升高。实验10周，CIH1组的CRP明显高于CIH2组与对照组，[CRP(mg/L)：12.16±1.85vs6.59±0.68vs1.14±0.45，(P＜0.05)]。4.对照组NT-proBNP在实验过程无明显变化，CIH1组NT-proBNPP在实验3周开始逐渐升高，CIH2组在实验6周开始逐渐升高。实验10周，CIH1组的NT-proBNP明显高于CIH2组与对照组，[NT-proBNP(fmoL/mL)：768.12±77.84vs475.12±42.24vs124.83±23.08，(P＜0.05)]。5.ET-1与AHI呈显著正相关(r＝0.267，P＜0.05)；CRP与AHI呈显著正相关(r＝0.348，P＜0.05)；NT-proBNP与AHI呈显著正相关(r＝0.417，P＜0.05)。结论1.在一定时间内通过控制饲养舱内氧浓度变化影响大鼠睡眠质量及动脉血氧，可以成功建立重度OSAHS大鼠模型。瑞舒伐他汀药物饲料干预轻度OSAHS大鼠模型，结果表明瑞舒伐他汀可以升高MSa02、LSa02，降低AHI，减轻OSAHS大鼠病情程度。2.CIH可以诱导大鼠血清ET-1、CRP、NT-proBNP升高，瑞舒伐他汀可以显著降低血清ET-1、CRP、NT-proBNP的水平。3.随着大鼠AHI的升高，ET-1、CRP、NT-proBNP也随之增高。提示可能通过降低AHI达到减轻OSAHS心血管器官损害的目标。
【作者】王娜；
【导师】赵洛沙；
【作者基本信息】郑州大学，内科学（专业学位），2014，博士
【关键词】OSAHS；冠心病；AHI；ET-1；CRP；NT-proBNP；IMT；瑞舒伐他汀；

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